医疗器械注册人制度下的 生产质量管理体系实施规范调研报告
一、调研概况
(一)调研目的
医疗器械注册人制度,即医疗器械注册人制度。2021年2月9日颁布的《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令 第739号)也对注册人制度做出了明确规定。
此次调研旨在实现三个目标:
一是推动医疗器械注册人和受托生产企业深入了解注册人制度相关法律法规,帮助医疗器械企业和相关从业人员深入理解医疗器械委托生产的合规要求,规避潜在风险,确保委托生产过程的规范性和合规性。
二是医疗器械产品全生命周期划分为项目策划阶段、产品涉及开发阶段、产品上市前准备阶段、产品注册阶段、产品批量生产阶段、产品上市后阶段以及产品退市阶段。课题研究对于医疗器械注册人在全生命周期的每一个环节需要经历的过程,存在的风险和问题。如何与受托生产企业进行有效的沟通和合作。医疗器械转化平台在注册人制度下发挥的作用。
三是结合实践案例对医疗器械委托生产各个环节和要件的监管要求进行总结,并明确违法违规委托生产的法律后果;同样适用于医疗器械监管部门在对医疗器械注册人及其受托生产企业实施医疗器械生产质量管理体系现场核查时参考使用。
通过充分了解注册人制度下委托生产可能存在的风险点,总结注册人和受托生产企业在质量管理体系运行方面应当重点关注的内容,进而指导医疗器械注册人、受托生产企业建立与产品相适应的质量管理体系,同时指导检查人员开展质量管理体系核查。
(二)调研内容
1、注册人制度下的委托生产存在的风险点。
2、注册人制度下的生产质量管理规范应重点关注的内容。
二、注册人制度发展概述
2017年3月,国务院发布《关于印发全面深化中国(上海)自由贸易试验区改革开放方案的通知》,通知提出“允许自由贸易试验区内医疗器械注册申请人委托上海市医疗器械生产企业生产产品”,标志着注册人制度进入实操阶段。2018年1月国家局发布《关于上海市食品药品监督管理局开展医疗器械注册人制度试点工作的公告》,公告明确指出国家食品药品监督管理总局已批复同意《中国(上海)自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》,方案中有关内容与现行规章和规范性文件规定不一致的,按照方案执行,标志着医疗器械注册人制度试点工作在上海正式启动。之后,医疗器械注册人制度试点工作相继在广东、天津、北京开展。
2019 年8月,国家药监局发布《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》,将试点范围扩大到全国 21 个省(自治区、直辖市)。各地区相继出台实施方案,注册人制度试点全面展开。2021年6月1日新版《医疗器械监督管理条例》正式实施,注册人制度正式落地。
三、医疗器械注册人制度释放的红利
我国一直以来对医疗器械的上市采用注册证和生产许可“捆绑”同一主体的模式,且委托生产限制繁多。2014颁布的《医疗器械监督管理条例》第二十八条和《医疗器械生产监督管理办法》第三章明确指出委托方必须要先取得注册证和生产许可证,且受托方生产许可已有相应生产范围,同一时间只能委托一家生产。从而造成了医疗器械准入门槛过高,研发的同时必须自行建立生产车间,限制了科技创新型企业的发展,同时限制了医疗器械代工模式的发展。
医疗器械注册人制度的创新之处主要有:1、丰富了申请人主体,允许科研机构成为注册人,鼓励科技创新,推动科技成果转化,有利于催生新技术、新产品; 2、允许样品委托生产,企业不必在注册阶段就开办工厂,取得注册证后可再选择开办工厂或继续委托生产,从而降低了创新器械小微企业的孵化门槛,研发失败也可快速转向或退出,利于吸引资金投入,推动产业发展;3、开放合同生产,降低受托生产企业门槛,受托生产企业可提交注册人的医疗器械注册证申请生产许可。受托企业可以充分发挥自身制造优势,利用熟练的生产技术和标准的厂房,帮助科研型企业从研发到生产的快速转化;4、可以多点委托,注册人可以委托一家或多家具有生产能力的企业进行生产,便于社会急需产品或具有明显优势的产品快速释放产能。5、允许跨区域试点委托,注册人制度试点已经从点到面,便于制度的快速探索。
以上创新释放了巨大红利,注册人取得注册证后可根据自身条件决定是自行生产还是委托他人生产,可以“专业的人做专业的事 ”,研发主体可以聚焦研发创新,受托生产企业可以更关注优化生产流程及工艺,注册人和受托生产企业可以互补共赢。优化了资源配置,激发创新活力,有利于形成大规模产业集群,推动行业发展。
四、问卷调研情况及分析
为学习各地检查机构在注册人委托生产监管方面的先进做法,了解已开展相关注册人委托生产的企业在质量管理方面的经验和问题,我分局发起了问卷调研,收到了北京市药品监督管理局、河北省药品监督管理局、山东省药品监督管理局、山东省食品药品审核查验中心等外省相关检查机构的反馈,还收到了多家注册人或受托生产企业的反馈,共回收有效问卷126份,其中监管部门文件11份,注册人81家;受托生产企业34家。问卷中涉及医疗器械注册人制度下的生产质量管理体系实施规范的多个问题,现就部分具体问题的回答及分析如下。
(一) 注册人制度实施过程中需要解决的首要问题
图1.注册人制度实施过程中需要解决的首要问题
从图1中可以看出注册人制度从2018年在上海试点开始,到2019年扩大到全国 21 个省(自治区、直辖市),2020年新修订的《医疗器械监督管理条例》更是明确了注册人制度的全面实施,但是医疗器械相关企业对注册人制度的法规了解还存在欠缺,法规推广还需进一步加强。同时很多省份还未出台注册人制度的实施方案以及质量管理体系相关要求,企业在开展注册人委托生产方面缺乏法规及规范依据,不知如何开展,成为了注册人制度推广的一大障碍。
(二)注册人制度的实施,最主要风险点
图2.注册人制度的实施,最主要风险点
从图2可以看出检查机构和企业普遍认为注册人制度的实施,最主要风险点在以下两个方面: 1、注册人不能有效识别生产过程中的风险;2、注册人与受托生产企业工作配合不够紧密,致使部分问题落入空档。两个风险均与注册人相关,这就要求注册人必须要落实主体责任,一是与受托生产企业密切配合,将质量管理体系责任进行明确,确保各个方面分工明确,确保《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录的内容可以全覆盖。同时注册人还要加强对受托生产企业的监管,了解生产过程中的风险点,与受托生产企业一同提升产品质量,确保生产的产品符合强制性标准以及经注册或备案的产品技术要求。
在监管部门的问卷中还能看出跨区域监管导致监管协同性差也是注册人实施过程中的一大风险点。注册人制度实施后,跨省委托生产的情况普遍出现,但对于注册人委托生产的相关法规,检查员执行还存在一定差异,《医疗器械生产质量管理规范》在注册人和受托生产企业之间如何实施还存在一定分歧,跨区域监管还无法做到完全协调顺畅。
(三)仅委托生产企业必须设立的岗位
注册人委托具备相应条件的企业生产医疗器械时,应与受托生产企业签订《医疗器械委托生产质量协议》,明确双方在产品质量实现的全过程中各自应当承担的权利、义务和责任,形成完善的医疗器械质量管理体系,确保《医疗器械生产质量管理规范》的各项要求得到有效落实。通过图3可以看出,大家普遍认为:企业负责人、管理者代表、技术负责人、质量负责人、不良事件监测人员等均为注册人必须设立的岗位。通过对上述岗位及职责的明确,将《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录中的要求对注册人和受托生产企业进行职责细分,明确了双方的权利和义务,同时明晰了双方的法律责任,在出现分歧和纠纷时,便于合理处置。
图3.注册人必须设立的岗位
(四)对受托企业的要求/受托企业接受注册人审核的重点内容
图4. 对受托企业的要求/受托企业接受注册人审核的重点内容
通过收到的126份调查问卷分析得出,大家一致认为注册人需要对受托生产企业开展的审核重点是质量管理水平、生产技术能力,生产规模和信用记录也是大多数认为比较重要的关注点。
(五)注册人对受托生产企业进行质量管理体系评估和审核
图5. 注册人对受托生产企业进行质量管理体系评估和审核
从图5可看出,注册人至少每年开展一次对受托生产企业的质量管理体系评估和审核是比较合理的频率,便于注册人及时掌握受托生产企业的生产条件和体系运行情况,确保产品质量可控。
注册人要对所委托生产的医疗器械质量负责,就必须加强对受托生产企业生产行为的管理,保证其按照法定要求进行生产,便于注册人及时掌握受托生产企业的生产条件和体系运行情况,确保产品质量可控。
(六)其他情况
1、 监管及检查频次
在126份问卷中,监管机构大多认为注册人对受托生产企业的监管频次为每年3-4次或更多,注册人和受托生产企业普遍认为监管频次为每年或每两年一次。
受托生产企业疏于监管导致注册人企业缺少对委托的产品进行有效的质量控制,甚至可能存在将有质量问题的产品流向市场,有较大的质量安全风险隐患。如何有效提升注册人对受托生产企业的监管意识,是监管过程中需要解决的问题之一。医疗器械注册人对批准上市的医疗器械的安全、有效要依法承担全部责任。因此,在慎重选择受托生产企业的基础上,还应加强对受托方生产全过程的监督管理,加强对受托方的沟通、监督与指导,及时转移质量管理文件,确保委托生产医疗器械的产品技术要求、生产工艺、质量管理体系符合要求,切实担负起产品质量最终负责人的责任。
2、 对于注册人制度相关的法律法规制度
对于实施过程中的首要问题,主要集中在法规推广度不够,导致对该项制度不够了解和缺少政策指导和实施细则,在实施过程中不知道怎么处理。
从历史发展的角度来看,任何制度设计都不是完美无缺的,每一制度都有其利与弊、得与失,法律制度的设计就是要兴利除弊、彰得抑失。从调研情况来看,注册人制度需管理风险的能力和监管能力加强。首先是管理能力风险。在上市持有人制度下,对注册人能力的要求不再是具备单一的研制或者生产能力,而是注册人对药品全生命周期的管理能力。这种管理能力包括研发管理能力、生产管理能力、上市后风险控制能力。产品从研发到上市,要经历实验室研究、生产的工艺流程摸索和最终确定的过程。注册人应当对从研发到生产的整个转化过程负责,也要对上市销售前的最终放行负责。即便是委托生产也并不等于放弃责任。产品上市后,随着使用人群的不断扩大,新的安全性问题不断出现,上市许可持人有应当积极履行风险职责,监测评估风险,采取风险控制措施。其次是对监管能力的挑战,对监管机构的监管能力提出新的挑战。
以注册人制度的生产方式发生的变化为例,原来由一家企业独立完成整个生产过程的模式将波打破、一个注册人可能与多企业合作,委托的场地可能跨越省份,这无疑给常规的属地化监管提出挑战,如何进行监管,如何避免地方保护主义,如何处理委托关系下不良事件,如何追究复杂合同关系下的多方主体律责任?
在严格的注册人及受托方法律责任设定,清晰的合同责任约定前提下,注册人与受托方可以预见到违法后果,并因此能够更好地履行各自的义务和责任。监管机构通过审评、监测、检验、检查等手段监督注册人和生产企业的合规行为,可以采取发布警示、责任约谈等方式提示风险,持续监督注册人的义务和责任履行。
未来,通过严格、灵活、高效、依法的监管,要让“谁可以成为注册人”由申请人根据自身能力和预期承担的法律责任作出明智的判断。同时,建立注册人退出机制,让不符合条件的注册人退出市场。
五、医疗器械注册人制度存在的风险点
通过以上调研情况梳理我们可以看到,任何新制度的实施都有其利弊端共存,医疗器械注册人制度在中国还处于起步阶段,实施后可能会出现各种各样的新形势和新挑战,存在着不同程度的风险。
1、注册人制度明确科研机构可以作为注册人,要求注册人具有相关的技术与管理人员,具有医疗器械监管法规和标准相关知识和经验,注册人需要建立与产品相适应的质量管理体系并保持有效运行,以上要求对注册人而言都是极大的挑战;非企业制科研机构存在法规规章不熟悉、质量管理不系统的短板;注册人对产品全生命周期负主要责任,需要把控各个环节的风险,具备承担医疗器械质量安全责任的能力,科研机构一般具有较强的研发能力,但生产、销售、使用环节的风险识别能力不强,存在着识别并承担质量安全责任的能力不足的风险。
2、受委托生产准入门槛较低,可以是具有生产能力的非器械生产企业,受托方可以使用注册人的注册证申请生产许可。受托方如果是非器械生产企业,可能对器械法规和质量管理体系不熟悉,质量管理体系存在缺陷,风险管理能力较弱等,从而影响产品质量;受托方同时接收多个注册人委托生产或者多品种共线生产时,如果管理能力跟不上,将存在不能合理统筹安排生产、不能履行委托合同及质量协议的风险;受托方是生产的主要实施者,但如果只按照委托合同和质量协议对注册人负相应质量责任,违法成本相对较低,可能存在对产品质量管理不够重视的风险。
3、注册人制度的执行,应当以监管制度的推进为先导。制度的滞后与失灵,将很难推进注册人制度的发展,达不到预期的目的。作为新的制度,执行中可能会碰到许多特殊的情况。医疗器械的研发、临床试验、注册、生产、检验、经营、使用、不良事件监测及召回等各个环节的责任主体众多,权利义务划分模糊;注册人与受托方应根据委托合同明确双方责任,委托方和受托方的质量管理体系应能够覆盖《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录的全部内容,这应该是注册人制度质量管理体系建设的基本原则。制度上的明确与指导是推动注册人制度稳步推进的重要保障。
4、医疗器械注册人制度允许跨区域试点,虽然各省都已出台注册人制度的实施方案,但还处于“单打独斗”状态,跨省间的监管体系还未形成,仍存在很多的问题:二类医疗器械的注册还归各省负责,注册审评的尺度还存在不一致,不利于后期各省间委托生产的开展;不同省对于法规标准的理解与执行标准不一致;受托生产的检查注册人所在地监管部门和受托方所在地监管部门协同检查如何落实属地监管责任有待进一步探讨;不同地区协同监管时如何建立信息共享、结果互认的机制,对于需要联合检查的问题如何高效协调沟通,对不同地区的监管部门提出了很大的挑战。
六、注册人制度的相应监管措施建议
1、涉及跨区域试点的,明确各省之间的监管责任,确保从产品研发、注册到生产的监管无缝隙无死角。要建立协同管理、信息共享与结果互认机制。
2、对多点委托的企业加强监管,确保各受托企业产品的原料、工艺、质量的一致性。
3、对首次注册的科研机构和首次受托生产的非医疗器械生产企业,强化事前监管,从源头控制住风险,如有条件可根据情况提前介入,进行帮扶指导。
4、加强事后监管,注册人制度实施前期可将注册人制度涉及企业列入重点监管目录,强化日常检查,定期开展飞行检查,并积累监管经验。
5、建立医疗器械生产场地登记制度。建立生产场地登记制度,并提供该生产场地接受其他企业委托生产、各地监管部门监管等详细信息,使得申请人的申报产品不再孤立,建立在与其他上市许可持有者、研发生产参与者、供应商之间的联系,便于监管机构采取后续监管行动。生产场地登记或备案模式不仅能让生产场地及其变化情况纳入监管机构的视野,也对备案信息实行定期更新和动态更新相结合的管理,对备案信息的真实性准确性、有效性要求更高。
目前,医疗器械注册人制度的实施还处于起步阶段,落实注册人的主体责任,增强注册人发现和抵御产品质量风险的能力;对受托生产企业进行严格监管,提高其产品的质量保证能力;配套法律法规和制度等的出台和完善;建立跨区域协同监管的机制,落实日常监管责任主体;提高监管人员素质,建立高素质的专业化职业化检查员队伍是医疗器械注册人制度改革稳步推进、医疗器械产业创新和大规模发展的重要保障。
北京市药监局第五分局